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Dec 23, 2023Dec 23, 2023

Nature Medicine (2023) Citar este artigo

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Lactentes gravemente doentes e crianças com doenças raras precisam de acesso equitativo a um diagnóstico rápido e preciso para direcionar o manejo clínico. Ao longo de 2 anos, o programa Acute Care Genomics forneceu o sequenciamento de todo o genoma para 290 famílias cujos bebês e crianças gravemente doentes foram internados em hospitais em toda a Austrália com suspeita de condições genéticas. O tempo médio para resultado foi de 2,9 dias e o rendimento diagnóstico foi de 47%. Realizamos análises bioinformáticas adicionais e sequenciamento do transcriptoma em todos os pacientes que permaneceram sem diagnóstico. Sequenciamento de leitura longa e ensaios funcionais, variando de análises enzimáticas clinicamente credenciadas a proteômica quantitativa sob medida, foram implantados em casos selecionados. Isso resultou em 19 diagnósticos adicionais e um rendimento diagnóstico geral de 54%. As variantes diagnósticas variaram de anormalidades cromossômicas estruturais até um retrotransposon intrônico, interrompendo o splicing. A gestão de cuidados intensivos mudou em 120 pacientes diagnosticados (77%). Isso incluiu grandes impactos, como informar tratamentos de precisão, decisões cirúrgicas e de transplante e paliação, em 94 pacientes (60%). Nossos resultados fornecem evidências preliminares da utilidade clínica de integrar abordagens multi-ômicas na prática de diagnóstico convencional para realizar plenamente o potencial dos testes genômicos de doenças raras em tempo hábil.

Os testes genômicos estão transformando o diagnóstico de doenças raras. A aceleração inigualável da descoberta de genes de doenças raras, reduções drásticas no custo do sequenciamento genômico e investimentos do governo para conduzir a aplicação clínica melhoraram significativamente as taxas de diagnóstico e a pontualidade do diagnóstico genético1. O teste genômico tem cerca de cinco vezes mais chances de obter um diagnóstico do que os testes anteriores de 'padrão ouro', como o microarray cromossômico2, e é cada vez mais fornecido com tempos de resposta rápidos para orientar o gerenciamento clínico em tempo real3,4,5,6. A utilidade diagnóstica e clínica, bem como a relação custo-eficácia dos testes genômicos rápidos em lactentes gravemente doentes e crianças com condições genéticas suspeitas, estão agora bem estabelecidas, com mais de 30 estudos totalizando 2.000 pacientes publicados em todo o mundo5,7. Vários sistemas de saúde financiaram esse tipo de teste como padrão de atendimento8.

Painéis direcionados, exomas e genomas têm sido usados ​​em programas de testes genômicos rápidos, mas, à medida que o sequenciamento do genoma completo (WGS) se torna cada vez mais disponível em escala nos sistemas de saúde9,10, espera-se que ele substitua outras modalidades. O WGS pode avaliar de forma abrangente vários tipos de variantes, incluindo variantes estruturais e de número de cópias (CNVs), repetições curtas em tandem (STRs) e variantes mitocondriais, em um único teste e os tempos mais curtos de preparação da amostra diminuirão ainda mais o tempo para o resultado. Apesar dessas vantagens, a adoção é prejudicada por custos mais elevados, ferramentas de análise às vezes imaturas e falta de evidências robustas para um aumento significativo no rendimento diagnóstico11,12. Além disso, o desempenho analítico aprimorado do WGS e o início cada vez mais precoce do teste, impulsionado por programas de diagnóstico rápido, exacerbam os desafios interpretativos existentes. As melhorias na análise bioinformática e na integração de abordagens multiômicas otimizarão ainda mais o desempenho do diagnóstico, pois há uma valorização crescente da necessidade de integrar pesquisa de descoberta com testes clínicos para maximizar os benefícios diagnósticos para pacientes atuais e futuros13. No entanto, essas abordagens raramente fazem parte da prática diagnóstica atual e normalmente são domínio de programas de pesquisa especializados, limitando o acesso.

No presente estudo, expandimos nosso programa de diagnóstico genômico rápido para uma escala nacional em uma coorte prospectivamente verificada de bebês gravemente doentes e crianças com doenças raras. Além disso, avaliamos o desempenho diagnóstico do WGS e o impacto da integração sistemática de tipos de análise adicionais, análise de transcriptoma e ensaios funcionais.

99%) preferential expression from the wild-type allele, indicating instability of the variant transcript. In combination with the paternal pathogenic variant and a 9.2-fold downregulation of RMRP in the proband, this was considered sufficient evidence to ascribe pathogenicity to the maternal insertion, securing the diagnosis./p> C) predicted to cause a splice defect, which would result in a premature stop codon and nonsense-mediated decay. Pathogenic variants in GLB1 are associated with GM1 gangliosidosis; however, the patient's phenotype was milder than expected. Analysis of RNA data indicated exon skipping with residual wild-type transcription in the proband, consistent with the milder clinical presentation. Confirmation of a pathogenic splice variant determined access to a clinical trial./p> T canonical splice variant, in a child with Moyamoya disease and developmental delay. Consistent with the known mechanism of disease19,20, this splice variant resulted in the upregulation of CBL, which was detected in our expression outlier analysis, highlighting the need to carefully assess upregulated outliers./p> T; p.(Arg38Cys)) was previously reported and was classified as pathogenic22. The second variant (NM_005085.3(NUP214): c.929 T > C; p.(Ile310Thr)) was new, absent in gnomAD and predicted to be damaging by multiple in silico tools. Western blot of proteins from patient fibroblasts demonstrated a significant decrease (P < 0.05) in NUP214 levels compared to controls (Fig. 5a,b). Quantification of NUP214-containing pores in the nuclear region by super-resolution microscopy imaging showed a significant reduction (P < 0.0001) in the NUP214-containing nuclear pore density in the nuclear envelope compared to controls (Fig. 5c,d), confirming previous reports22. Quantitative proteomics confirmed decreased NUP214 protein levels (Fig. 5e and Supplementary Table 4) and revealed a decrease in two other nucleoporins; POM121C and NUP88, the latter a physical interactor of NUP214 within the human nuclear pore complex (Fig. 5f) and previously reported as reduced in patients with NUP214 pathogenic variants22. Last, we observed a decrease in viability of patient fibroblasts after a 2-h heat shock, validating previous reports22, without changes in the apoptotic response to heat stress. These multiple lines of additional evidence to support pathogenicity of the NUP214 variants in A1131048 were used to reclassify the second variant as likely pathogenic./p> T; p.(Arg38Cys); Fwd: GAGACAGACCTTGGTCTCAGTAA; Rev: AGCATGCCACCATACTCCTC and NUP214 chr9:131134995c.929 T > C; p.(Ile310Thr); Fwd: CGGTTGATGGCCAATGTTTGT; Rev: CAAGGCATCTCAGCCTCCATT./p>

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