STAT5, STAT6 ativam as células Th9 para conduzir a inflamação alérgica

Apr 05, 2023

Comunicado de imprensa

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Th9 pode levar a doenças alérgicas e pode ser alvo de medicina de precisão, tratando pacientes com altos níveis dessa célula T auxiliar, de acordo com um estudo publicado na Nature Immunology.

Quando encontram vírus, bactérias ou outros patógenos, as células T ativam e aumentam a produção de citocinas,Daniella M. Schwartz, MD,um professor assistente de reumatologia na Escola de Medicina da Universidade de Pittsburgh e colegas escreveram.

Como proteínas inflamatórias, continuaram os pesquisadores, as citocinas controlam um conjunto de respostas imunes por meio da via de sinalização JAK-STAT. Especificamente, as células T são ativadas quando seu receptor reconhece um antígeno.

No entanto, as células T também são ativadas por ativação do espectador, que não envolve seus receptores. Em vez disso, a ativação do espectador ocorre quando outros tipos de sinais perigosos indicam uma ameaça, escreveram os pesquisadores.

Além disso, as células Th9 não precisam desses sinais perigosos para serem ativadas e não precisam ver seu antígeno continuar a funcionar. Mas eles precisam de uma "tempestade perfeita" de ocorrências para aparecer, disseram os pesquisadores, e não vivem muito.

Schwartz disse que essa instabilidade "frustrante" é uma das razões pelas quais os pesquisadores optaram por investigar as células Th9.

“Eles têm vida tão curta que, em nossos modelos de inflamação das vias aéreas em camundongos, teríamos que entrar no laboratório às 21h da noite anterior para analisar nossos camundongos para tratá-los com estímulos inflamatórios”, disse Schwartz a Healio. "Mais cedo do que isso, as células começariam a perder seu fenótipo."

Muitos pesquisadores notaram esse comportamento incomum, mas ninguém sabe como ou por que isso acontece, disse Schwartz. Ela e sua equipe continuaram pensando que deveria haver alguma razão biológica.

"Enquanto estávamos cultivando células Th9 in vitro, notamos que nossas células cultivadas estavam bombeando seu mediador inflamatório, IL-9, como loucas, mesmo quando as deixávamos descansar em silêncio", disse ela. “Então, pensamos que talvez este seja um caso da navalha de Occam: um mecanismo relacionado para explicar dois comportamentos únicos”.

Chamando Th9 de "a ovelha negra das células T auxiliares", os pesquisadores mediram a IL-9, que é uma citocina produzida pelas células Th9, de pacientes saudáveis ​​e de pacientes com dermatite atópica. As células Th9 dos pacientes com DA responderam à ativação do espectador, mas as células dos voluntários saudáveis ​​não.

Esses resultados sugerem que algum tipo de ponto de verificação impede a ativação não específica de células Th9 em pessoas saudáveis, escreveram os pesquisadores. Em pacientes com alergia, os pesquisadores levantaram a hipótese de que esse ponto de verificação é interrompido, de modo que a citocina é produzida sem que as células sejam reestimuladas com um antígeno.

Quando um antígeno se liga a um receptor de célula T na maioria das células T auxiliares, escreveram os pesquisadores, o DNA no núcleo da célula T então se desenrola e abre regiões de DNA que codificam a produção de citocinas, que por sua vez desencadeiam uma série de respostas imunes.

Depois que a ameaça é eliminada e não há mais antígeno para estimular os receptores de células T, disseram os pesquisadores, as células são desativadas. A estrutura do DNA permanece aberta, no entanto, para que a célula possa estar pronta para possíveis encontros no futuro.

A regulação é diferente nas células Th9, disseram os pesquisadores. Fatores de transcrição chamados STAT5 e STAT6, que se ligam à região aberta do DNA ao redor da IL-9 para ativar o gene, ativam as células. Excepcionalmente, disseram os pesquisadores, o DNA fecha com o tempo, o que interrompe a produção de IL-9.

Esse mecanismo de abertura e fechamento serve como um ponto de verificação para gerenciar as respostas imunes que estão sempre presentes em pessoas saudáveis. Mas em pessoas com alergia, quando esse ponto de verificação é interrompido, o DNA permanece aberto e mantém o gene IL-9 ativado, que causa a inflamação alérgica.

Os sintomas da doença melhoraram quando os pesquisadores bloquearam a sinalização JAK-STAT com tofacitinib (Xeljanz, Pfizer), que trata artrite reumatóide, DA e outras doenças inflamatórias, em um modelo de camundongo com asma alérgica impulsionado por Th9.