Assinaturas epigenômicas revelam pistas mecanísticas e marcadores preditivos para o transtorno do espectro autista

May 09, 2023

Psiquiatria Molecular (2023) Citar este artigo

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O transtorno do espectro do autismo (TEA) compreende um grupo heterogêneo de resultados do neurodesenvolvimento em crianças com déficits comuns de comunicação social e linguagem combinados com comportamentos e interesses repetitivos. A etiologia do TEA é heterogênea, já que várias centenas de genes foram implicados, bem como múltiplas exposições ambientais in utero. Nas últimas duas décadas, as investigações epigenéticas, incluindo a metilação do DNA, surgiram como uma nova maneira de capturar a complexa interface das etiologias multivariadas do TEA. Mais recentemente, estudos de associação em todo o epigenoma usando cérebro humano e tecidos acessíveis substitutos revelaram alguns genes convergentes que são alterados epigeneticamente no TEA, muitos dos quais se sobrepõem a fatores de risco genéticos conhecidos. Ao contrário dos transcriptomas, as assinaturas epigenômicas definidas pela metilação do DNA de tecidos substitutos, como placenta e sangue do cordão umbilical, podem refletir diferenças anteriores na transcrição de genes cerebrais fetais, ligação de fatores de transcrição e cromatina. Por exemplo, a descoberta de NHIP (hipóxia neuronal induzida, associada à placenta) por meio de uma associação epigenômica ampla na placenta, identificou um risco genético comum para TEA que foi modificado pelo uso pré-natal de vitaminas. Embora as assinaturas epigenômicas sejam distintas entre as diferentes causas sindrômicas genéticas do TEA, a cromatina bivalente e algumas vias gênicas convergentes são consistentemente alteradas epigeneticamente no TEA sindrômico e idiopático, bem como em algumas exposições ambientais. Juntas, essas assinaturas epigenômicas contêm pistas promissoras para uma melhor previsão precoce e prevenção de ASD, bem como genes e vias gênicas para direcionar intervenções farmacológicas. Espera-se que futuros avanços em tecnologias unicelulares e multi-ômicas, aprendizado de máquina, bem como triagem não invasiva de assinaturas epigenômicas durante a gravidez ou períodos de recém-nascidos, continuem a impactar a traduzibilidade das recentes descobertas em epigenômica para a saúde pública de precisão.

O transtorno do espectro autista (TEA) refere-se a um grupo complexo de transtornos do neurodesenvolvimento caracterizados por déficits na comunicação social e na linguagem e ganhos em comportamentos e interesses repetitivos e restritivos. A prevalência de TEA tem aumentado constantemente nos últimos 20 anos, de estimativas de crianças nos EUA de 0,66% em 2002 [1], 1,13% em 2008 [2], 1,85 em 2016 [3] e 2,27% em 2018 [4] . As mudanças ao longo desse período na taxa de TEA devem-se em parte ao aumento da conscientização e à mudança de diagnósticos [5,6,7,8]. No entanto, mesmo as estimativas que explicam as alterações diagnósticas ainda deixam um aumento aparente que provavelmente não pode ser explicado apenas pela genética [9]. Além disso, as estimativas de herdabilidade do TEA têm sido discordantes em diferentes estudos de gêmeos, dependendo do número de indivíduos, diferenças geográficas e demográficas [10,11,12,13]. Embora tenha havido muito progresso na descoberta de novos genes ASD pela detecção de raras mutações de novo a partir de estudos de sequenciamento de exoma, nenhum gene ASD pode ser responsável por mais de 1% do ASD [14,15,16,17,18]. Abordagens para identificar variantes genéticas comuns para ASD usando estudos de associação do genoma revelaram uma arquitetura genética compartilhada com outros distúrbios e características [19]. Juntos, esses achados demonstraram que a etiologia do TEA é decididamente complexa, envolvendo centenas de genes e interações com fatores ambientais.

A epigenética, que significa literalmente "em cima da genética", é um campo que investiga camadas adicionais de informações biológicas relevantes para a interpretação de fenótipos que não alteram o código genético. Situada na interface de influências genéticas e ambientais, a investigação de modificações epigenéticas, como a metilação do DNA, pode revelar novos insights que não são aparentes na sequência do DNA. Consulte a Caixa 1 para obter mais detalhes sobre definições e termos epigenéticos. No entanto, o campo da epigenética é inerentemente integrado à genética, pois a variação genética frequentemente influencia a variação epigenética [20]. Como a variabilidade hereditária mais comum existe fora dos éxons codificadores de proteínas, essas variantes podem ser mais difíceis de interpretar sem o importante contexto da epigenética. Camadas epigenéticas de informação foram usadas para anotar funcionalmente o genoma humano com níveis de atividade de promotores e intensificadores, bem como loops de cromatina e domínios de níveis de metilação de DNA semelhantes [21,22,23,24]. Uma vez que os fatores ambientais agem alterando os padrões de expressão gênica responsiva, eles podem deixar "assinaturas" distintas no nível das modificações epigenéticas que deixam efeitos duradouros na expressão gênica, particularmente quando as exposições ocorrem no útero ou no início da vida pós-natal [25, 26] .